事故发生后，国家应急管理部黄明书记带领有关工作组和专家组，第一时间赶赴事故现场指挥调度。江苏省市县三级立即启动应急预案，成立事故处置救援现场指挥部，开展事故救援、火情扑救、人员救治、现场勘察、秩序维护等工作。
昨天上午现场指挥部在响水县召开新闻发布会，通报了现场救援、现场救治、人员疏散、环境监测、秩序维护等工作的进展。在医疗救护方面，截至3月22日7时，共有医护人员3500名、医院16家、救护车90辆参与救治，接收医治伤员640名，其中危重32人、重伤58人。盐城市市长曹路宝介绍：“国家和省市分别派出医疗专家到响水救助受伤人员，对所有重症伤员逐一进行会诊，在充分考虑医疗条件和伤员情况的前提下，对部分重症伤员分流转诊。”
为了防止次生事故，当地组织逐户排查，距离事发地点1公里多的一所学校也临时停课。曹路宝表示：“妥善疏散安置群众。为防止次生事故，组织逐户排查，引导3000多名企业职工和陈家港镇的四港村、六港村、立礼村等近千名群众疏散到安全区域。受到影响的学校、幼儿园临时停课。”
江苏省应急管理厅厅长陈忠伟表示，事故发生后，先后调派了12个市的消防支队，共73个中队，930名指战员，192辆消防车，9台重型工程机械赶赴现场处置。昨天上午8点，三处着火的储罐和5处着火点等明火已全部扑灭。陈忠伟说：“紧急疏散周边群众，组织消防救援指战员在做好防护工作的前提下进入事故的核心区开展灾情侦察，集中力量组织火情扑救。在开展火情扑救的同时，全力以赴组织人员搜救，下一步我们将对现场危险源进行严密监控，防止发生次生事故，并对事故现场再次开展网格化，地毯式的搜救，做到不留死角不留盲区。”
爆炸发生后，罐体燃烧15个小时以上，为给罐体降温，消防救援人员一直向罐体喷射水雾，产生大量消防废水，而现有的消防水池库容已接近最大库容。从地形上看，灌河是该园区主要的排汇水通道，消防废水一旦流入灌河，极易造成灌河水质恶化。
江苏省生态环境厅总工程师钱江介绍，为了防止次生灾害发生，江苏省市县三级生态环境部门赶赴现场开展核查，并要求园区内所有企业陆续停产、疏散相关工作人员，关闭园区与外环境相连的全部闸坝，严防消防废水进入外环境。从监测数据看，空气中二氧化硫和氮氧化物浓度呈下降趋势，苯、甲苯、二甲苯、氯苯等污染物均保持稳定达标，群众饮水安全不受影响。钱江表示：“事故发生后灌河入海水质未见异常，事故点下游无饮用水源地，群众饮水安全不受影响，对园区内河道通往灌河的闸口采取了封堵措施，防止污染水体流入灌河，下一步，我厅将继续在生态环境部工作组的带领下，加强周边环境监测，及时发布环境质量信息，配合地方政府做好事故现场环境应急处置工作，保障生态环境安全。”
武警江苏总队紧急调集700余名官兵赶赴现场展开救援，根据现场态势，总队紧急抽组机动支队工兵、防化等专业应急救援力量和连云港支队、泰州支队部分官兵火速赶赴现场增援。经过4个多小时的连续摩托化开进到达现场后，在现场指挥部的统一部署下梯次投入战斗。武警江苏总队副参谋长李念民介绍：“事故发生之后，武警江苏总队迅速集结参战救援部队，连夜赶赴事发现场，一是运送部分伤员到医院尽快得到救治；二是疏散群众离开危险区域；三是协助相关部门做好事故现场周边的安全警戒工作。”
明火被扑灭后，记者在现场看到，由于昼夜冲洗，爆炸核心区内十分泥泞，部分泥坑有近一米深。机动支队防化中队士官高厚浩背负着40多斤的侦测设备几次滑到，陷入泥坑，在战友们的帮助下艰难前行，最终完成任务，获取了大量宝贵数据。高厚浩说：“接上级指示，我防化分队对爆炸区域核心区实施侦检，到达现场后，对染毒空气、水源、土壤实施侦检，为下步救援分队提供详细数据。”
现场指挥部表示，下一步将全力以赴做好事故救援以及善后工作，尽最大努力救治受伤职工和群众。继续加大搜救力度，不惜代价抢救生命。全力救治伤员，最大限度减少伤亡。做好善后处置，开展家属情绪疏导、抚恤善后，以及校舍检测修复、救援物资保障等工作。
另据江苏省卫生健康委的消息，在响水“3·21”爆炸事故中，医护人员已为超过130名伤员实施手术，对危重症伤员实行“一人一方案”，进行针对性治疗。病员伤情以颅脑外伤、骨折、眼外伤、呼吸道吸入性损伤、多发性复合伤为主。
中国红十字会已紧急调拨物资参与救援救助，并已组织志愿者前往协助救援救助工作。目前，响水县红十字会积极组织志愿者前往医院协助救助伤病人员，开展无偿献血，为受伤人员送饭、送水，在国道和主要干道协助维持秩序，疏导交通。中国红十字会紧急向灾区调拨了40顶帐篷、1340床棉被、150张折叠床和60个家庭包，并提供20万元现金用于转移安置群众救助。同时，按照政府要求，组织红十字志愿者开展安置点服务，并做好心理救援队支持准备。
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