“两法”落地推动监管科学升级

2019年4月30日，中国药品监管科学行动计划正式启动实施。一年来，学界、监管系统、行业和企业积极响应，推动监管科学研究项目有序开展。国家药品监督管理局监管科学研究基地陆续设立，重点实验室建设分批推进。随着新修订《药品管理法》和新制定的《疫苗管理法》（以下简称“两法”）的正式施行，以及相关配套文件的完善出台，业内热切期盼，未来监管科学资源和成果能够尽快运用于药品监管实践，以降低监管成本、提高监管效率，加快尚未满足临床治疗需求的产品上市，更好践行药品监管保护并促进公众健康的使命。

“两法”落地推动监管科学升级

近年来，在鼓励创新的审评审批制度改革引领下，药品申报数量，特别是创新药IND和NDA申报数量大幅增长。靶向治疗、细胞治疗、再生医学等先进科学技术应用产品层出不穷，但严重危及生命疾病的临床治疗需求依然迫切。满足公众渴望获得更好、更快、更可及治疗药物的紧迫需求，是监管科学应用于监管实践的直接推动力量。

2015年8月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称《意见》）发布，药品审评审批制度改革全面启动，旨在解决审评积压，鼓励新药上市，提高药品质量。《意见》实施后一年左右，药品审评积压问题逐步解决，创新药上市激励作用初步显现。2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，要求改革临床试验管理制度；接受境外临床试验数据；加快临床急需药品医疗器械审评审批；引入滚动提交滚动审评；对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市。这些创新制度和措施已被写入“两法”，成功搭建起药品审评审批路径的主干道，建立起针对尚未满足临床治疗需求药品的超常规加速机制。为了在加快药品上市的同时，有效控制药品风险，新修订《药品管理法》提出建立药物警戒制度及药品全生命周期风险控制机制。有人不禁疑惑，“两法”并未直接规定监管科学相关条款，监管科学应该如何体现？其实，监管科学必然运用在“两法”的实施和执行层面。

为贯彻落实“两法”要求，新《药品注册管理办法》（以下简称《注册办法》）建立了需要监管科学支撑的药品上市“超高速通道”。《注册办法》第十三条规定，对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。与以往的上市审评阶段优先通道相比，突破性治疗药物、附条件批准等方式把审评审批加速起点提前至临床试验阶段，通过优化临床试验设计、采用生物标志物和替代终点、真实世界证据等监管科学工具、方法实现“超常规超高速”。第十六条明确了IND和上市申请阶段沟通交流的相关规定，申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。也就是说，在研发阶段很多突破常规的监管科学工具、方法的运用问题，可以通过沟通交流得以解决。

在中药审评审批和评价方面，为中药监管科学工具、标准和方法的开发和运用预留了空间。《注册办法》第十九条明确提出，建立和完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，鼓励运用现代科学技术和传统研究方法研制中药，加强中药质量控制，提高中药临床试验水平。

在真实世界证据支持监管决策方面，2020年1月，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，进一步指导和规范真实世界证据用于支持药物研发和审评的有关工作，保障药物研发工作的质量和效率。

在仿制药等简化临床试验方面，为体外方法和模型方法等监管科学方法探索提供了可能。《注册办法》第三十五条规定，仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。豁免药物临床试验不等于不需要证明安全性有效性的证据，在某些情况下，可以探索体外方法、模型方法等代替临床试验，这同样属于监管科学应用的范围。

在检查和检验方面，也隐藏着可以探索应用监管科学的领域。《注册办法》规定，审评过程实行基于风险的药品注册核查、检验；新《药品生产监督管理办法》也有多个条款出现基于风险的药品检查。如何识别风险，如何利用信息化手段基于风险模型选择和判断高风险企业，这也是监管科学需要探索的领域。

此外，在药品申请提交、审批、备案方面，在药品监管中的信息存储、交换和共享方面，都涉及信息系统建设，数据传输标准的创建也属于监管科学的范畴。

可以说，“两法”的落实，配套文件的执行，对药品监管科学提出了更高的要求。尽管我们的监管科学研究尚处于初级阶段，但监管需求相当迫切，需要整合社会资源，加快中国的监管科学研究和实践步伐。

监管科学研究与实践拓展领域展望

未来，应当在中国药品监管科学行动计划下，以《“健康中国2030”规划纲要》提出的“到2030年实现制药强国目标”为指引，制定中国监管科学战略路线图，识别当前我国的药品监管面临的科学挑战和问题，分阶段、分产品、分领域、分步骤拓展监管科学行动。

首先，系统识别科学挑战和关键问题。

制药强国与制药大国的根本区别在于原始创新实力和高质量发展的差距。目前，我国的药物创新仍然以跟进和改良型创新为主，迈向原始创新阶段仍需不懈努力。美国、欧洲等发达国家和地区把药品监管与转化医学研究密切结合，把诊疗数据与监管数据标准有效整合，把先进医学和技术成果与审评、检查等职业化监管人才培养有机结合，很多经验值得借鉴。要实现制药强国梦，必须建设促进原始创新和高质量发展的基础设施，就如同“要想富、先修路”一样，建立基础设施和数据标准就是搭建中国监管科学的高速公路。这条高速公路实质是监管信息化、标准化建设之路，是使医学研究成果向创新产品的转化之路，是统一医学研究、诊疗数据与监管数据标准之路，是培养高水平监管科学人才之路。

第二，识别监管中的知识缺口，以优化程序为载体规范监管科学应用。

科学并非都能为监管机构所用，监管决策的挑战往往来自于尚未得到证实或普遍认可的演进中的科学，以监管科学为基础的决策应以程序合法性和可靠性作为载体。国际经验表明，监管机构在面临新科学、新技术、新问题时，自身能力和知识储备往往不足，已有监管规则往往不适用，这时仅仅通过内部决策，常常引发质疑，必须建立全新决策思维。监管科学必须建立规范的同行评审、专家咨询、公众建议征询、异议解决等程序，在有争议的或可能存在争议的科学问题上，借助内部与外部资源的合力，促进共识标准、共识工具和方法的建立，以便做出科学决策，提高监管机构的公信力和影响力。

第三，选择重点领域，推进监管科学运用。

当前，急需建立中国的监管科学工具、标准和方法，优先考虑的领域包括五个方面：第一，创新药监管科学工具、方法领域，包括生物标志物、替代终点、临床试验优化设计等，促进这些工具和方法获得官方认可，并在研发、审评中广泛应用；第二，仿制药、生物类似药等监管科学工具、方法领域，旨在简化研究申报资料要求，降低研发成本，更加合理化地与参比药品进行可比性评价；第三，监管标准领域，包括数据传输标准、数据分析标准、模块化申请和审评模板建立、监管信息存储标准等，促进监管信息共享和效率提升；第四，现代生产技术标准开发领域，包括连续生产、参数放行等标准，促进最先进生产技术在药品领域的应用；第五，风险评估与控制标准、工具和方法领域，包括毒性物质数据库、毒性杂质限度标准，基于风险的选择模型工具和风险沟通方法等，有效防控药品全生命周期风险。

文/沈阳药科大学药品监管科学研究院常务副院长、博士生导师杨悦